Recientemente se ha establecido que la distribución de algunas enfermedades psiquiátricas en la población general no es homogénea, pues factores como la edad, el sexo o el estado endocrino contribuyen a una mayor proporción de pacientes de determinado sexo que padecen tales trastornos. Por ejemplo, la incidencia de síntomas depresivos es mas alta en mujeres mayores de 45 años que en varones de la misma edad, igualmente, parece haber cambios importantes en los niveles de ansiedad y el estado de ánimo en algunas mujeres a lo largo del ciclo menstrual, los cuales desaparecen uno o dos años después de la menopausia. Por otro lado, durante la gestación y el parto aumenta la probabilidad de desarrollar ansiedad, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y psicosis, indicando que factores particulares (hormonales) de este periodo afectan el sistema nerviosos central de tal forma que tornan a la mujer más vulnerable a padecer desordenes psiquiátricos.
Basándonos en estos antecedentes nos ha resultado interesante estudiar alteraciones psiquiátricas como la depresión, la ansiedad o el trastorno obsesivo-compulsivo en modelos animales que permitan manipulaciones experimentales evaluando así, si existen diferencias en tales conductas de acuerdo al estado endocrino de las hembras o la influencia de las diferentes hormonas esteroides gonadales (estrógenos, progestinas y andrógenos) en las acciones de psicofármacos.
1. Introducción
Dentro de las alteraciones psiquiátricas se encuentran fundamentalmente la ansiedad, la depresión y la psicosis. El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) se clasifica en psiquiatría, dentro de los trastornos de ansiedad y se caracteriza por obsesiones (ideas, impulsos o imágenes intrusivas, repetitivas e inapropiadas, que causan gran ansiedad y persisten a pesar de los intentos por evitarlas o neutralizarlas) y compulsiones (actos motores o mentales repetitivos o ritualizados que se ejecutan para disminuir la ansiedad generada por las obsesiones o prevenir la ocurrencia de un evento temido). Recientemente se ha establecido que la distribución de algunas enfermedades psiquiátricas en la población general no es homogénea, pues factores como la edad, el sexo o el estado endocrino contribuyen a una mayor proporción de pacientes de determinado sexo que padecen tales trastornos. Por ejemplo, la incidencia de síntomas depresivos es mas alta en mujeres mayores de 45 años que en varones de la misma edad, igualmente, parece haber cambios importantes en los niveles de ansiedad y el estado de ánimo en algunas mujeres a lo largo del ciclo menstrual, los cuales desaparecen uno o dos años después de la menopausia. En cuanto al TOC, existen diferencias de acuerdo al sexo en su expresión y fisiopatología, por ejemplo, la edad de inicio del TOC es menor en hombres que en mujeres y su prevalencia es mayor en niños que en niñas (3:2). Por otro lado, durante la gestación y el parto aumenta la probabilidad de desarrollar ansiedad, depresión, TOC y psicosis, indicando que factores particulares (hormonales) de este periodo afectan el SNC de tal forma que tornan a la mujer más vulnerable a padecer desordenes psiquiátricos.
En la actualidad dos grandes grupos de mujeres ingieren hormonas esteroides con dos fines fundamentales, por un lado, con el objeto de regular su fertilidad y por el otro, controlar los cambios producidos por la falta de esteroides endógenos durante el climaterio. En ambos casos parece importante señalar que la administración exógena de estos esteroides puede tener efectos sobre el estado de ánimo. Es importante considerar que el grupo de mujeres post-menopáusicas es el mayor consumidor de fármacos que actúan en el sistema nervioso central o psicofármacos, por lo que es necesario estudiar las implicaciones de la posible interacción de ambos tipos de compuestos: los esteroides y los psicofármacos1
Trastorno Obsesivo Compulsivo – Hormonas y Psicofármacos
La literatura clínica es escasa y confusa respecto de los posibles cambios en la incidencia y severidad del TOC durante diferentes etapas endocrinas o frente a la administración de hormonas esteroides. Algunos autores, por ejemplo, indican que durante el posparto existe un claro incremento en la incidencia de TOC en mujeres lo que podría deberse a cambios hormonales relacionados con esta fase12. Algunos otros autores, sin embargo, indican que este aumento de los síntomas ocurre tanto en los padres como en las madres y podrían estar producidos por la presencia del infante, más que por cambios hormonales específicos en las mujeres13. Algunos otros autores han sugerido que la administración exógena de hormonas esteroides puede producir una exacerbación de los síntomas compulsivos mientras que otros proponen que justamente la caída brusca en los niveles de estas hormonas durante, por ejemplo, la menstruación podrían ser los causantes del incremento en los síntomas del trastorno14. Este trastorno, que algunas clasificaciones consideran dentro de los trastornos de ansiedad es de difícil tratamiento. En general se utilizan compuestos antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina [como clomipramina (Anafranil) o fluoxetina (Prozac)] que pueden o no combinarse con neurolépticos. Las benzodiacepinas o los inhibidores de la recaptura de noradrenalina [como la desipramina (Norpramin)] carecen de efectos. Merece la pena señalar que el TOC tiene una prevalencia mayor en individuos del sexo masculino exclusivamente durante la infancia y que la respuesta al tratamiento farmacológico, en general, es menor en machos que en hembras. En el modelo animal hemos sido capaces de replicar los hallazgos clínicos encontrando que en ratas en desarrollo los machos son más susceptibles a las acciones perseverantes del fármaco que las hembras y que interesantemente esta diferencia sexual se corrige con la edad15. Datos recientes de nuestro grupo muestran que el pretratamiento de estrógenos con progesterona hace que la fluoxetina pierda sus efectos preventivos sobre la perseverancia bajo estas condiciones hormonales. Este hallazgo, de sumo interés, indica que en las mujeres bajo tratamiento con hormonas esteroides las acciones anticompulsivas de algunos fármacos podrían modificarse importantemente. De acuerdo con algunos resultados previos, el estradiol y no la progesterona, parecería ser la hormona responsable en la inhibición de estos efectos.
Hembras gestantes y lactantes
Otra área de investigación que nos ha parecido interesante se refiere a los cambios en ansiedad, depresión y compulsión experimentales en hembras gestantes o lactantes. En este particular, hemos analizado si los niveles basales de estas conductas se encuentran modificados en estos periodos endocrinos particulares. Interesantemente hemos encontrado que las hembras gestantes tienen niveles bajos de ansiedad experimental sobre todo en aquéllas etapas en las que la secreción de progesterona es alta16. Por otro lado su respuesta compulsiva parece ser similar a aquélla observada en animales controles. Interesantemente las hembras lactantes parecen ser muy particulares respecto de su “emocionalidad”. Por ejemplo, en ellas puede observarse una disminución de la ansiedad en algunos modelos animales acompañado de un incremento en la agresión y naturalmente la expresión de la conducta maternal17. En los modelos animales se ha encontrado que en hembras lactantes el efecto ansiolítico, por ejemplo de las benzodiacepinas, se observa de manera similar al que se produce en animales controles no lactantes. Sin embargo, la acción ansiolítica de los compuestos serotoninérgicos se encuentra importantemente inhibida 18,19. De manera análoga la inducción de compulsión por la inyección de compuestos serotoninérgicos se encuentra completamente bloqueada en esta etapa5. Esta inhibición parecería ser selectiva para algunas conductas ya que la respuesta antidepresiva de varios compuestos serotoninérgicos sí se encuentra presente.
Las razones que subyacen a los cambios en la respuesta a fármacos durante la lactancia no se conocen. Se ha propuesto que ellos pueden deberse a cambios endócrinos que caracterizan a este periodo o a los importantes cambios conductuales que incluyen el despliegue de la conducta maternal. Para disecar estos factores se han usado modelos que implican hembras sensibilizadas que se definen como hembras vírgenes que muestran conducta maternal por la exposición continua a otras crías, pero que naturalmente no tienen los cambios hormonales característicos de este periodo17. Interesantemente en ellas algunas respuestas farmacológicas son intermedias, es decir entre aquellas que se producen en hembras controles y lactantes20. Este hallazgo implica que algunas de las respuestas particulares en hembras lactantes están parcialmente mediadas por el despliegue de la conducta maternal.
