Autores:
José Manuel Menchón
Gemma Vallejo
Servicio de Psiquiatría. Hospital de Bellvitge. Barcelona
--------------------------------------------------------------------------------
Uno de los campos en los que se ha realizado una gran parte de la investigación biológica del trastorno obsesivo-compulsivo ha sido el relacionado con los aspectos bioquímicos. Al igual que con los trastornos del humor, el desarrollo de esta área de investigación surge a partir de las observaciones de la acción de los psicofármacos. En efecto, las hipótesis bioquímicas en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) surgen de manera definida con la evidencia de la eficacia de la clomipramina -ya propuesta por el equipo de López Ibor- y su acción fundamentalmente serotonérgica (López Ibor y Fernández de Córdoba, 1967; Yaryura-Tobias et al, 1977). La hipótesis se refuerza con la observación de su mayor eficacia en estos trastornos cuando es comparada con otros antidepresivos como la nortriptilina (Thoren et al, 1980a) o la desipramina (Insel et al, 1985) de una acción predominantemente noradrenérgica.
Esta hipótesis serotonérgica ha recibido mayor confirmación con la evidencia de la eficacia de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: sertralina (Chouinard et al, 1990; Chouinard, 1992; Greist et al, 1995a,b), fluvoxamina (Jenike et al, 1990; Ravizza et al, 1996; Milanfranchi et al, 1997; Mundo et al, 1997a,b) y fluoxetina (Turner et al, 1985; Fontaine R y Chouinard, 1986; Tollefson et al, 1994a,b; Lopez-Ibor et al, 1996; Ravizza et al, 1996), principalmente; aunque también hay estudios de eficacia con paroxetina (Zohar y Judge, 1996; Mundo et al, 1997b) y citalopram (Mundo et al, 1997b).
Como señala Vallejo (1995a), diferentes evidencias sugieren la participación de la neurotransmisión serotoninérgica en la fisiopatología del TOC, entre las cuales destacan:
- respuesta preferencial a los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina, como se ha señalado anteriormente.
- relación entre la respuesta a los fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina y marcadores serotoninérgicos: mayor respuesta en pacientes con elevado 5-HIAA en LCR (Thoren et al, 1980b; Flament et al, 1987), correlación en forma d U invertida entre clomipramina plasmática y disminución de 5-HIAA (Thoren et al, 1980b; Traskman et al, 1979) así como, también una posible relación en forma de U invertida entre la clomipramina plasmática y su eficacia sobre los rituales.
- los síntomas obsesivos que han mejorado con la clomipramina reaparecen con la administración de metergolina (antagonista serotoninérgico).
- hallazgos en marcadores periféricos, como disminución de los receptores plaquetarios de serotonina (aunque no en todos los estudios), receptores plaquetarios de paroxetina.
- estdios es estimulación farmacológica de la serotonina.
A partir de las hipótesis bioquímicas se han diseñado estudios dirigidos a examinar los sistemas bioquímicos que podrían estar implicados en la etiopatogenia del TOC. Una de las principales estrategias de investigación ha sido la utilización de estímulos farmacológicos para inferir procesos subyacentes neuroendocrinos y de neurotransmisión. Sin embargo, hay que tener presente que estos estudios tienen también sus limitaciones en la interpretación de los resultados; por ejemplo, los trabajos que estudian la respuesta hormonal a determinados estímulos farmacológicos, de hecho reflejan procesos de neurotransmisión fundamentalmente a nivel hipotalámico, por lo que las conclusiones también son limitadas.
Los estudios de estimulación farmacológica se han dirigido a estudiar la respuesta hormonal y clínica ante estímulos serotoninérgicos. El estímulo más utilizado ha sido la administración de m-clorofenilpiperacina (m-CPP), un potente agonista serotoninérgico. Los resultados han sido en parte contradictorios. Por un lado, a nivel clínico, en general la tendencia ha sido a hallar un empeoramiento de la sintomatología obsesiva (Zohar et al, 1987; Hollander et al, 1992), si bien algún estudio no ha hallado cambios (Charney et al, 1988; Goodman et al, 1995); no obstante, los empeoramientos de la sintomatología obsesiva no aparecían cuando los pacientes habían sido tratados con clomipramina (Zohar et al, 1988) o fluoxetina (Hollander et al, 1991a). Por otro lado, a nivel de respuesta hormonal, la tendencia de los estudios ha sido la de hallar un aplanamiento de la respuesta de las hormonas (cortisol, prolactina) ante el m-CPP, si bien no todos los estudios encuentran los mismos resultados (Zohar et al, 1987, 1988; Hollander et al, 1991a, 1992; Charney et al, 1988; Goodman et al, 1995). La razón de las discrepancias entre los estudios no queda clara y se han aducido razones de dosis administrada de m-CPP o ruta de administración (oral o iv.) entre otras (Pigott et al, 1993). Algunos autores (den Boer y Westenberg, 1997) han sugerido que estos datos podrían apoyar la implicación de los subtipos de receptores serotoninérgicos 5-HT 2A/C dado que el m-CPP es un agonista de estos receptores.
Otros autores también han implicado a los receptores 5-HT 2A/C al considerar los efectos que algunas drogas psicodélicas o alucinógenas que actúan sobre este subtipo de receptores serotoninérgicos tienen sobre los síntomas obsesivos en el sentido de inducir una posible reducción de los mismos. Los autores incluso sugieren la conveniencia de realizar ensayos controlados de agonistas 5-HT2 en pacientes con TOC (Delgado y Moreno, 1998). Esta hipótesis puede enlazar con la observación de que algunos fármacos que bloquean los receptores 5-HT2, como los antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona, olanzapina) se han relacionado con la aparición de síntomas obsesivos en los pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, un estudio genético (Cavallini et al, 1998) que investigó la presencia de la mutación Cys23Ser del gen del receptor 5HT2C no halló una asociación entre el diagnóstico de TOC y esta mutación del gen.
Sin embargo, el sistema serotoninérgico no ha sido el único implicado en el TOC. Hay evidencias que sugieren la posible participación de otros sistemas neurotransmisores. Referente al sistema noradrenérgico, si bien los hallazgos no apoyan de una manera clara su participación en el TOC, tampoco puede descartarse la misma. Por ejemplo, la administración de yohimbina (un fármaco que aumenta la función noradrenérgica) no indujo diferencias clínicas entre controles y pacientes con TOC, pero, sin embargo, el grupo de TOC presentó un aumento de la respuesta de cortisol (Rasmussen et al, 1987). Por otro lado, los estudios con psicoestimulantes (Insel et al, 1983; Joffe y Swinson, 1987; Joffe et al, 1991) han mostrado una mejoría clínica con d-anfetamina pero no con metilfenidato. Otros estudios del sistema noradrenérgico han hallado también resultados diferentes con la estimulación con clonidina (alfa-2 adrenérgico): se ha hallado tanto un aplanamiento de la GH (Siever et al, 1983; Brambilla et al, 1997b) como una respuesta normal de la GH (Lee et al, 1990), mientras que a nivel conductual no se han hallado cambios (Lee et al, 1990) o una mejoría transitoria (Hollander et al, 1991b).
Respecto a la implicación de la dopamina, como señala Vallejo (1995a), es muy especulativa y, si bien hay datos que sugerirían una posible participación del sistema dopaminérgico, como modelos animales de estereotipias o las similitudes con enfermedades neurológicas en las que la dopamina está implicada, hay cierto riesgo de confundir las estereotipias o las impulsiones con las auténticas compulsiones del obsesivo (Vallejo, 1992).
Un reciente estudio (Longhurst et al, 1999) en que se utilizó la alfa-metil-paratirosina, que inhibe la síntesis de dopamina, no mostró cambios en la intensidad de síntomas obsesivos en 6 pacientes diagnosticados de TOC, por lo que se concluye que la reducción aguda de los niveles de catecolaminas no parece afectar a los pacientes con TOC.
Sin embargo, otros estudios implican al sistema dopaminérgico. Un estudio (Brambilla et al, 1997a) de la respuesta hormonal de la GH inducida por la apomorfina, que es un agonista dopaminérgico, halló una respuesta más aplanada en pacientes con TOC que en controles.
Desde el punto de vista genético, un estudio (Billett et al, 1998) examinó diferentes genes relacionados con el sistema dopaminérgico en pacientes con TOC. En concreto, estudiaron los genes implicados en el transportador de dopamina, y los receptores D2, D3 y D4. Los resultados fue que hallaron diferencias significativas entre los pacientes con TOC y los controles en la frecuencia de alelos del gen del receptor D4.
Los estudios señalados, entre otros, sugieren la implicación del sistema serotonérgico. Sin embargo, la disregulación del sistema es compleja. Como señala Bar et al (1993), mientras que los resultados de las respuestas neuroendocrinas sugieren una cierta hiposensibilidad del sistema serotonérgico -que sería congruente con la eficacia de los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina, que aumentan la neurotransmisión serotonérgica-, el hallazgo de exacerbación de síntomas con agonistas serotonérgicos no sería congruente con esta hipótesis.
Diversas preguntas están sin respuesta. Por ejemplo, dada la relación del TOC con otros trastornos como la depresión (Vallejo, 1995b) ¿Están los marcadores biológicos relacionados directamente con el TOC o están relacionados con otros aspectos psicopatológicos como la depresión? ¿Cuáles son los hallazgos que pueden ser atribuibles a los síntomas depresivos que pueden estar asociados? ¿Participa exclusivamente la neurotransmisión serotoninérgica o participan otros neurotransmisores en la fisiopatología del TOC? ¿Qué subtipos de receptores serotonérgicos están implicados? En tal caso, ¿cuáles participan y en qué grado? ¿Presentan las mismas alteraciones los diferentes subtipos de pacientes con TOC? ¿Cuál es la relación entre hallazgos de neuroimagen y hallazgos neuroquímicos?
Como ejemplo de la creciente importancia de la interacción entre las regiones neuroanatómicas y la bioquímica, se ha propuesto (Stahl, 1998) que la acción de los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina sobre diversos trastornos (depresión, trastorno de angustia, bulimia, trastorno obsesivo-compulsivo) sería fundamentalmente de una desensibilización de los receptores 5-HT 1A somatodendríticos lo que llevaría a un incremento de la actividad serotoninérgica en aquellas regiones cerebrales críticas y en aquellos subtipos de receptores serotoninérgicos claves que pueden mediar la fisiopatología de los diferentes trastornos. Por ello, consideran que la comprensión de la topografía de los subtipos de receptores de serotonina en vías anatómicas concretas podría ayudar a la explicación de las acciones terapéuticas y de los efectos colaterales de estos antidepresivos (Stahl, 1998).
Un estudio (Bergqvist et al, 1999) que muestra la diferente acción que pueden tener los antidepresivos en diferentes regiones cerebrales investigó la acción a largo plazo de la fluoxetina, los shocks electroconvulsivos y la moclobemida sobre el córtex cingulado, el hipotálamo y la región órbitofrontal de cerebros de hamsters. El estudio halló que sólo la fluoxetina producía una desensibilización de los receptores serotoninérgicos y limitada a las regiones del hipotálamo y córtex órbitofrontal (área que se supone implicada en el TOC). Por tanto, solo los tratamientos eficaces en el TOC parecen desensibilizar los receptores serotoninérgicos correspondientes a las regiones cerebrales presuntamente implicadas en el TOC (Bergqvist et al, 1999).
La complejidad de los sistemas neurotransmisores se evidencia al considerar algunas de las variables que pueden influir en los hallazgos de los estudios: diversos tipos de receptores de cada sistema neurotransmisor, acciones diferentes sobre los segundos mensajeros, mecanismos reguladores de retroalimentación, la interacción entre los diversos sistemas de neurotransmisores, la diferente distribución anatómica de los mismos. En la actualidad, la cantidad y variedad de datos relacionados con el TOC supera las hipótesis conceptuales propuestas. Es probable que el progreso en el conocimiento venga determinado por avances en las técnicas de exploración en otras áreas (genética, neuroimagen, psicofarmacología, neuroquímica). Sin embargo, hay que tener presente que los métodos o técnicas de investigación se aplican a la clínica. Por ello, es importante definir de forma clara y precisa las características clínicas de los grupos a estudiar. Por ejemplo, ¿subyace la misma fisiopatología en pacientes obsesivos con conductas de comprobación que en pacientes rumiadores? En general, es recomendable que la investigación se realice en grupos lo más homogéneos posibles para obtener la mayor potencia y discriminación en los análisis. Por ello, paralelamente al desarrollo de métodos y técnicas de investigación también debe progresar el conocimiento clínico de los pacientes con TOC.
