Conferencia
41-CI-E
TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS DEL TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO.
Autores:
J Pifarréa
J Vallejob.
aServicio de Psiquiatría. Hospital de Santa María. Lleida
bServicio de Psiquiatría. Ciudad Sanitaria y Universitaria de Bellvitge, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona
E-mail: pifarre@gss.scs.es
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RESUMEN
El clásico pronóstico del trastorno obsesivo-compulsivo como una enfermedad crónica e intratable se ha ido modificando durante los últimos años con la aparición de nuevas estrategias terapéuticas, tanto farmacológicas como psicológicas.
En este artículo se revisa la evidencia de la eficacia de la clomipramina y de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, a partir de los distintos estudios controlados y de metaanálisis. Se comentan además distintas estrategias de combinación y potenciación, así como otros tratamientos biológicos, especialmente la psicocirugía. También se incluyen nuevos tratamientos experimentales los cuales pueden ser útiles en algunos subgrupos de pacientes.
Si bien el artículo repasa sólo los tratamientos biológicos, no hay que olvidar que el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo es mitxo, es decir, farmacológico y psicológico.
Palabras clave: Trastorno obsesivo-compulsivo, clomipramina, ISRS, psicofarmacología, psicocirugía
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1.INTRODUCCIÓN
A lo largo de la historia de la psiquiatría, y antes de la utilización de la clomipramina, los tratamientos biológicos que se han utilizado en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo han sido numerosos y muy variados, lo cual probablemente sólo indica una respuesta terapéutica de éstos muy leve o incluso ineficiente.
La variedad de tratamientos utilizados en la terapéutica de los TOC queda justificada por una serie de razones (Vallejo, 1987, 1990, 1995):
La gravedad de muchos casos que obliga a buscar soluciones radicales y a veces antagónicas.
La relativa infrecuencia de los TOC (cada vez más discutida), y la resistencia general a acudir a las consultas médicas, excepto en el caso de los pacientes más graves.
El debate sobre la ubicación nosológica de los TOC, que conlleva diferentes actuaciones terapéuticas según se les ubique dentro de las neurosis, de las psicosis, de los trastornos afectivos, o como una entidad independiente.
La deficiente delimitación de los fenómenos obsesivos propios de la patología obsesiva genuina y aquellos que son secundarios (obsesivoides) a otros trastornos psiquiátricos (depresión, esquizofrenia, trastornos de la alimentación) o neurológicos (encefalitis, epilepsia, síndrome de Gilles de la Tourette), lo cual induce a extraer conclusiones erróneas de algunos estudios farmacológicos.
Sin embargo, el clásico pronóstico del trastorno obsesivo-compulsivo como una enfermedad crónica resistente a cualquier estrategia terapéutica es cada vez más discutible, especialmente desde la aparición de nuevos tratamientos verdaderamente útiles en este trastorno. Recientemente se ha publicado un estudio (Skoog y Skoog, 1999) en el cual se realiza un seguimiento de unos 40 años en una muestra de 144 pacientes diagnosticados de TOC durante un ingreso hospitalario. Este estudio encuentra hasta un 48% de remisión (20% completa y 28% con síntomas subclínicos), y una mejoría general en un 83% de los pacientes. La mayoría de las remisiones se dieron en los primeros años de la evolución del trastorno. Un 58% de los pacientes habían cambiado los síntomas a lo largo de los años. Los síntomas residuales en general interferían menos con el funcionamiento social. Este estudio también enfatiza la necesidad de tratamiento y la posibilidad de mejoría de pacientes cronificados. Así, de 17 pacientes crónicos de su muestra que iniciaron tratamiento con clomipramina, 10 de ellos presentaron una buena evolución, a pesar de la cronicidad previa.
Revisaremos aquí los tratamientos biológicos del TOC, entendidos éstos como una parte del tratamiento integral de estos pacientes, ya que no debe olvidarse que el tratamiento de elección del TOC es combinado, es decir, farmacológico y psicológico, debiendo considerar en todos los pacientes la realización de terapia de conducta, especialmente en pacientes ritualistas y sin síntomas afectivos añadidos (March y cols, 1997).
2.CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS TRATRAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DEL TOC
Se puede afirmar que todos o la mayoría de los agentes antiobsesivos poseen también algún efecto antidepresivo. Sin embargo, parece que el efecto antiobsesivo es independiente del efecto antidepresivo. Además, no todos los antidepresivos poseen efecto antiobsesivo. Ninguno de los heteroclíclicos de acción más noradrenérgica, como la desipramina o la nortriptilina han demostrado tener un efecto antiobsesivo primario (Thoren y cols., 1980; Insel y cols., 1985).
Por otro lado, la respuesta farmacológica es más tardía que en los trastornos depresivos, apareciendo en general diferencias respecto a placebo en el TOC a partir de la 5ª semana, pero en muchas ocasiones no se obtiene una respuesta plena hasta las 10 o 12 semanas (Montgomery, 1994).
Además, la respuesta a placebo en el trastorno obsesivo compulsivo es extremadamente baja, con cifras de sólo un 5% o inferiores (Tabla 2), aunque en los estudios más recientes estos porcentajes hayan aumentado significativamente, probablemente al incluir sujetos de menor gravedad y con una duración menor del trastorno (Greist y cols., 1995). Este hecho contrasta con las cifras de un 30 y hasta un 50% habituales en los estudios con pacientes con depresión mayor (Montgomery, 1994).
Tabla 1
Respuesta a placebo en el TOC
(%)
Montgomery, 1980
5
Thoren y cols. (1980)
7
Mavissakalian y cols. (1985)
0
De Veaugh y cols. (1989)
4
Chouinard y cols. (1990)
6.5
Mavissakalian y cols. (1990)
0
Clom. Coll. Study Group (1991)
3-5
Greist y cols. (1992)
7.5
3.FÁRMACOS DE PRIMERA ELECCIÓN EN EL TOC
3.1.CLOMIPRAMINA
El primer estudio sobre la eficacia de la clomipramina en el TOC data de 1967, año en que Fernández de Córdoba y López-Ibor describen la eficacia de este fármaco en 16 pacientes. Sin embargo, el primer estudio a doble ciego que conocemos se realizó en 1980 (Montgomery, 1980), y su uso como tratamiento antiobsesivo no se generaliza hasta finales de los 80, probablemente debido a que con anterioridad la clomipramina no estaba autorizada en los Estados Unidos de América.
En la tabla 2 se muestran algunos estudios a doble ciego clomipramina-placebo.
Tabla 2.
Estudios a doble ciego de clomipramina-placebo en pacientes con TOC
Sujetos (CLM-PLC)
Dosis media
Semanas
Resultado
Montgomery, 1980
14
75
4
CLM>PLC
Thoren y cols, 1980
8-8
150
5
CLM>PLC
Marks y cols, 1980
20-20
183
10
CLM>PLC
Insel y cols, 1983
12
100-300
4
CLM>PLC
Mavissakalian y cols, 1985
7-5
229
12
CLM>PLC
Flament y cols, 1985
19 (niños)
141
5
CLM>PLC
Marks y cols, 1988
25-12
157
8
CLM>PLC
Jenike y cols, 1989
13-14
300
10
CLM>PLC
Greist y cols, 1990
16-16
300
10
CLM>PLC
CCSG, 1991
118-120
234
10
CLM>PLC
CCSG, 1991
134-129
218
10
CLM>PLC
DeVeaugh-Geiss y cols, 1992
31-29
200
8
CLM>PLC
La respuesta a clomipramina parece ser independiente de la presencia o no de depresión basal. En consecuencia, su acción antiobsesiva es independiente de su acción antidepresiva (Anath y cols, 1979; Montgomery, 1980, Thoren y cols, 1980; Volavka y cols, 1985; Mavissakalian y cols, 1985; Zohar e Insel, 1987; Vallejo y cols, 1992; Jenike y cols, 1989; De Veaugh-Geiss y cols, 1991; Hewlett y cols, 1992). Este supuesto parece confirmarse al observar que clomipramina se ha mostrado más eficaz que cualquier otro antidepresivo heterocíclico en la mayoría de los estudios controlados. Destacan los estudios a doble ciego comparando clomipramina con desipramina (Zohar e Insel, 1987; Leonard y cols, 1988), nortriptilina (Thoren y cols, 1980), amitriptilina (Anath y cols, 1981) e imipramina (Volavka y cols, 1985). Los pocos estudios que muestran una eficacia similar de la clomipramina respecto otros heterocíclicos en general se basan en muestras de sujetos pequeñas Mavissakalian y Michelson, 1983; Rapoport y cols, 1980), las dosis utilizadas no son altas (Jaskari, 1980), la duración del estudio muy corta (jaskari, 1980) o la población muy joven (Rapoport y cols, 1980). Los únicos estudios discordantes que encontramos proceden del grupo de Marks (Marks y cols, 1980; Mawson y col, 1982; Marks, 1983; Marks y cols, 1988).
La clomipramina parece ser eficaz tanto en pacientes con pensamientos obsesivos aislados como en aquellos que presentan obsesiones y rituales asociados (Jenike, 1992; Brawman-Mintzer y Lydiard, 1994).
Se debe iniciar con dosis bajas (25-50 mg/d) e ir aumentando progresivamente hasta un máximo de 300 mg/d (Fineberg, 1996). La dosis mínima eficaz descrita es de 75 mg/d (Montgomery, 1980), y las dosis habituales en adultos son de 225 a 300 mg/d. La presencia de efectos secundarios, dependientes de la dosis, al inicio del tratamiento con clomipramina parece ser un índice predictor de buena respuesta a este fármaco (Ackerman y cols, 1996), probablemente porque indica la adquisición de correctos niveles plasmáticos.
En general, se constata respuesta en dos tercios del total de pacientes con TOC (Insel, 1984; Zohar e Insel, 1987). El efecto terapéutico se inicia progresivamente a partir de la 5ª-6ª semana (Thoren y cols, 1980; Vallejo y cols, 1992) no consolidándose totalmente hasta la 10-12 semanas. Este hecho se ha de remarcar para evitar un abandono temprano de la medicación.
La magnitud de la respuesta, en cambio, no supera el 50% en ningún estudio (Insel y cols, 1983; Thoren y cols, 1980; Anath y cols, 1979; Rapoport y cols, 1980; De Veaugh-Geiss y cols, 1991; Vallejo y cols, 1992). Además, las recaídas son frecuentes tras la supresión del tratamiento farmacológico (Marks y cols, 1980; Mawson y cols, 1982; Thoren y cols, 1980; Anath y cols, 1981; Flament y cols, 1985; Leonard y cols, 1988; Insel, 1990; Greist y cols, 1990; Leonard y cols, 1991; Vallejo y cols, 1992), llegando incluso al 90% (Pato y cols, 1988). En el tratamiento de mantenimiento podrían ser útiles dosis menos altas que en la fase inicial, si bien este hecho está todavía por confirmar (Mundo y cols, 1997). En general, parece prudente el mantener la dosis que ha sido eficaz por un mínimo de un año (Montgomery, 1996), e incluso más (Ravizza y cols, 1996).
3.2.INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA
La aparición de este grupo farmacológico ha revolucionado el tratamiento tanto de los trastornos depresivos como de otros de menos prevalencia, como los trastornos obsesivos, especialmente desde el punto de vista de la seguridad en sobresosis y de la tolerancia (Pigott y cols, 1990; Grimsley y cols, 1992).
En general las dosis suelen ser más altas que las utilizadas para los trastornos depresivos (tabla 4), e incluso existe un estudio donde se admistró con éxito 160 mg/d de citalopram en un paciente con TOC resistente (Bejerot y Boldlund, 1998).
Tabla 3
Dosis medias de los ISRS en el tratamiento del TOC (Brawman Mintzer, 1994; Koponen, 1997)
Fluoxetina
20-80
Fluvoxamina
100-300
Paroxetina
20-60
Sertralina
50-200
Citalopram
20-60
A continuación se muestran los estudios a doble ciego que conocemos con los diferentes ISRS presentes en el mercado español.
Tabla 4
Estudios a doble ciego de eficacia de fluoxetina en el TOC
Pacientes
Fármaco
Dosis
Semanas
Resultado
Montgomery
214
FLX
PLC
40/60
8
FLX>PLC
Pigott i cols, 1990
5
6
CLM
FLX
250
80
10
CLM=FLX
Saiz i cols, 19921
55
CLM
FLX
150
40
8
FLX>PLC
Domínguez, 1994
51
FLX
PLC
20/40/60
13
FLX>PLC
20mg eficaz
Tollefson y cols, 1994
274
FLX
PLC
20/40/60
13
FLX>PLC
Lopez-Ibor y cols, 1996
55
CLM
FLX
CLM=FLX
1 (Citado en Saiz y Prieto, 1998)
Tabla 5
Estudios a doble ciego de eficacia de fluvoxamina en el TOC
Pacientes
Fármaco
Dosis
Duración
Resultado
Perse y cols, 1987
16
FV
PLC
150
20
FV>PLC
Goodman y cols, 1989
42
FV
PLC
300
8
FV>PLC
Jenike y cols, 1990
38
FV
PLC
300
10
FV>PLV
Goodman y cols, 1990
21
19
FV
DESIM
300
300
8
FV>DESIM
McDougle y cols, 1991
30
FV + Li
PLC
300
10
FV+Li>PLC
Smeraldi y cols, 1992
10
FV
CLM
200
200
10
FV>CLM
McDougle y cols, 1994
17
FV + Hal
FV + PLC
4
Hal>PLC
Tics
Freeman y cols, 1994
34
30
FV
CLM
250
250
10
FV=CLM
Goodman y cols, 1996
78
78
FV
PLC
100-300
10
FV>PLC
Koran y cols, 1996
37
42
FV
CLM
100-300
100-250
10
FV=CLM
Milafranchi y cols, 1997
26
FV
CLM
100-350
100-250
10
FV=CLM
Tabla 6
Estudios a doble ciego de eficacia de la sertralina en el TOC
Pacientes
Fármaco
Dosis
Semanas
Resultado
Jenike y cols, 1990
10
SERT
PLC
200
10
SERT=PLC
Chouinard y cols, 1990
43
44
SERT
PLC
200
8
SERT>PLC
Kronig, 1994
167
SERT
PLC
50-200
12
SERT>PLC
Greist y cols
Liebowitz y cols,1995
325
SERT
PLC
50-200
12
SERT>PLC
Bisserbe, 1995
167
SERT
CLM
50-250
16
SERT>PLC
March y cols, 1998 (infantojuvenil)
92
91
SERT
PLC
200
12
SERT>PLC
Tabla 7
Estudios a doble ciego de eficacia de la paroxetina en el TOC
Pacientes
Fármaco
Dosis
Semanas
Resultado
Zohar y Judge, 1996
406
PXT
CLM
PLC
12
PXT=CLM
PXT>PLC
CLM>PLC
La efectividad de los ISRS parece ser similar a la de la clomipramina en los estudios a doble ciego (Pigott y cols, 1991; Lopez Ibor JJ y cols, 1996; Bisserbe y cols, 1995; Zohar y Judge, 1996). En cambio, los estudios de metaanálisis señalan una mayor eficacia de la clomipramina (Piccinelli y cols, 1995; Greist y cols, 1995). Destaca, sin embargo, una mejor tolerancia de los ISRS respecto a la clomipramina en el tratamiento del TOC (Pigott y cols, 1990; Zohar y Judge, 1996 Bisserbe y cols, 1995) aunque el inicio de la acción terapéutica puede ser más rápido en el caso de la clomipramina (Milanfranchi y cols, 1997).
Las recaídas tras supresión de los ISRS también parecen ser frecuentes (Pato y cols, 1991), al igual que lo encontrado con la clomipramina. En la misma línea, la eficacia antiobsesiva también parece ser independiente de la presencia o no de depresión basal (Boer, 1997).
La tasa de abandonos parece ser superior en los pacientes tratados con clomipramina respecto a los tratados con ISRS (Piccinelli y cols, 1995; Montgomery, 1996).
La falta de respuesta a un ISRS no tiene porqué significar una falta de respuesta a otros fármacos del mismo grupo, pudiendo existir respuestas a un ISRS aunque otros hayan sido ineficaces en un mismo paciente (Brawman-Mintzer y Lydiard, 1994).
No conocemos estudios a doble ciego acerca de la eficacia del citalopram en el TOC. Sin embargo, distintos estudios abiertos parecen indicar una efectividad en el TOC (Bejerot y Boldlund, 1998; Koponen y cols, 1997, Thomsen, 1999), similar a la de los otros ISRS (Mundo y cols, 1997).
3.3.TRATAMIENTO CON CLOMIPRAMINA + ISRS
La potenciación de clomipramina con ISRS se ha mostrado eficaz en estudios abiertos con pacientes resistentes previamente a clomipramina sola (Siemon y cols, 1990; Pallanti y cols, 1999). Además, clínicamente se ha observado una mayor tolerancia clínica a iguales niveles plasmáticos de los ISRS en tratamiento combinado que en tratamiento único.
Probablemente, la potenciación probablemente sea mixta: farmacocinética y farmacodinámica, ya que se ha observado que algunos ISRS, como la fluoxetina (Aranow y cols, 1989), o la fluvoxamina (Szegedi y cols, 1996), aumentan los niveles plasmáticos de clomipramina.
4.OTROS FÁRMACOS Y TOC
Se describen resumidamente otras estrategias farmacólogicas utilizadas como segunda elección en casos resistentes.
4.1.Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).
Los IMAOs se han mostrado útiles en diversos estudios de casos únicos o pocos casos (ver revisión de Vallejo, 1995). Sin embargo, existe una ausencia relativa de estudios controlados estos fármacos. Creemos que esta ausencia se debe más al olvido general de este grupo farmacológico que a una hipotética falta de eficacia de estos fármacos. Al olvidarlos, estaríamos desechando una estrategia terapéutica excelente tanto en el TOC como en otros trastornos, y estaríamos negando una terapia eficaz para pacientes resistentes a los tratamientos clásicos (IRS + terapia de conducta), y en otros pacientes en los que incluso este tratamiento podría ser de primera elección (Jenicke y cols, 1997). Esta situación de olvido parece ir en aumento, al menos en nuestro país, donde como es bien sabido se ha retirado del mercado una molécula tan efectiva como insustituible para tantas indicaciones como es la fenelzina.
En un estudio controlado (Vallejo y cols, 1992) comparando clomipramina 225 mg/d y fenelzina 75 mg/d se encuentra una eficacia similar de ambos fármacos tras 12 semanas de tratamiento. La eficacia de ambos tratamientos fue independiente del grado de depresión basal. Por otro lado, Joffe y Swinson (1990) describen una mejoría con tranilcipromina de hasta un 41% en pacientes que no habían respondido previamente a clomipramina. En la línea contraria, un estudio más reciente a doble ciego con 64 pacientes con TOC sin depresión (Jenike y cols, 1997) encuentra una eficacia superior de la fluoxetina (80 mg/d) respecto a la fenelzina (60 mg/d) y a placebo. Al igual que Golwin y cols (1999), creemos (Pifarré y cols, 1999) que hubiera sido interesante el utilizar dosis más altas de fenelzina (hasta 90 mg/d) y observar los resultados obtenidos.
Los estudios sobre IMAOs selectivos no parecen ser tan optimistas. Así, Insel y cols. (1983) encuentran una menor efectividad de la clorgilina respecto a la clomipramina, si bien cabe decir que la muestra era pequeña (sólo acabaron el estudio 10 pacientes). Tampoco conocemos estudios controlados con moclobemide, exisitiendo algún caso aislado donde ha presentado buena respuesta (Al Jeshi, 1999).
El hábito leptosomático, el componente psicasténico predominante, la hegemonía de pensamientos obsesivos, el enlentecimiento (Vallejo, 1987, Vallejo, 1995), la presencia de obsesiones atípicas y de simetría (Jenike y cols, 1997) y la coexistencia de síntomas sugestivos de fobia social (Carrasco y cols, 1992) pueden ser índices predictores de respuesta favorable a estos compuestos, si bien harían falta estudios controlados para confirmar estos datos.
4.2.Antipsicóticos
Se han utilizado antispicóticos en el TOC desde el descubrimiento de estos fármacos, especialmente entre quienes ubicaban el TOC dentro de las psicosis y en casos dudosos de comorbilidad TOC-esquizofrenia. Sin embargo, no encontramos en la literatura ningún estudio controlado que demuestre su eficacia como tratamiento principal. Es más, se han descrito empeoramientos de la sintomatología obsesiva y aparición de síntomas obsesivos en pacientes tratados con diversos antipsicóticos (Remington y Adams, 1994; Dryen-Edwards y Reiss, 1996; Patil, 1992; Baker y cols, 1992; Poyurovsky y cols, 1996). Así, consideramos que los antipsicóticos no son un tratamiento válido en monoterapia para los verdaderos trastornos obsesivos.
En cambio, diversos antipsicóticos sí parecen ser útiles como estrategia de potenciación de IRS en casos resistentes. Entre ellos destacan:
-Pimozide: se ha propuesto la utilización de pimozide + clomipramina en el tratamiento de pacientes obsesivos con personalidad esquizotípica (McDougle y cols, 1990).
-Haloperidol: se ha propuesto el uso de haloperidol + clomipramina en pacientes con TOC + tics crónicos refractarios al tratamiento con clomipramina (McDougle y cols, 1994).
-Risperidona: el uso de la risperidona a dosis bajas como potenciador de un ISRS parece ser útil en algunos pacientes resistentes en estudios abiertos en adultos (McDougle y cols, 1995; Ravizza y cols, 1996; Saxena y cols, 1996; Stein y Hollander, 1992; Salmeron y cols, 1998) y población infantil (Fitzgerald y cols, 1999). En cambio, su uso en monoterapia puede incluso ser contraproducente, habiéndose descrito un empeoramiento o aparición de sintomatología obsesiva con la risperidona en algún paciente aislado (Remington y Adams, 1994; Dryden-Edwards y Reiss, 1996). El bloqueo 5-HT2 podría ser relevante, ya que Bach y cols (1997) encuentran mejoría en un paciente con la potenciación de fluoxetina con ritanserina. Las obsesiones en forma de imágenes terroríficas parecen responder bien a la asociación IRS + risperidona, mientras que, curiosamente, la presencia de tics se asocia en un estudio a una mala respuesta y a un número mayor de efectos secundarios (Saxena y cols, 1996).
En la misma línea, se propone el uso de antipsicóticos como estrategia de potenciación de clomipramina o de un ISRS en los casos de trastorno dismórfico corporal y tricotilomanía asociados a síntomas de TOC (Stein y Hollander, 1992; Raugh y Jenike, 1994).
-Clozapina: eficaz en algún caso aislado (Young y cols, 1994; Ghaemi y cols, 1995; Basterreche y cols, 1999). Por contra, se ha descrito que puede provocar síntomas obsesivos en pacientes con esquizofrenia (Patil, 1992; Baker y cols, 1992; Poyurovsky y cols, 1996) y otros trastornos psicóticos (Alcantara y cols, 1998). Este hecho, asociado al complejo manejo de este fármaco, hace que quizás sea más prudente utilizar otros antipsicóticos en el TOC resistente.
-Olanzapina: también se ha mostrado eficaz en casos aislados como estrategia de potenciación de distintos ISRS (Potenza y cols, 1998; Marazziti y Pallanti, 1999; Weiss y cols, 1999). Al igual que el resto de antipsicóticos atípicos, su uso en monoterapia también puede producir síntomas obsesivos en pacientes con esquizofrenia (Mottard y Sablonniere, 1999) o empeorar la clínica obsesiva en pacientes con TOC (Morrison y cols, 1998).
4.3.Benzodiacepinas
En general, se puede afirmar que las benzodiacepinas sólo son útiles en el TOC para aliviar la ansiedad qua padecen estos pacientes sin incidir sobre el núcleo obsesivo del trastorno.
Existen varios estudios sobre casos aislados de una posible utilidad del alprazolam en el tratamiento del TOC (Hardy, 1986; Ketter y cols, 1986 Tollefson, 1985; Tesar y Jenile, 1984), si bien no se encuentran en la literatura más reciente estudios controlados que constaten esta posible utilidad. Este hecho puede deberse a que una fracción importante de los pacientes de estas muestras no eran auténticos obsesivos, sino trastornos de ansiedad con sintomatología obsesivoide (Vallejo, 1990).
Existen varios estudios de pocos casos (Bacher, 1990; Bodkin y White, 1989; Hewlett y cols, 1990), e incluso un estudio controlado a doble ciego (Hewlett y cols, 1992) en el que se describe una efectividad terapéutica del clonacepam similar a la de la clomipramina (250 mg/d) en las primeras tres semanas de tratamiento. Creemos que se hubiera tenido que esperar más semanas para evidenciar diferencias entre ambos tratamientos. Existe otro estudio controlado a doble ciego en el cual se observa su eficacia como agente potenciador de clomipramina o fluoxetina (citado en Rauch y Jenike, 1994). Hay que tener en cuenta que el clonacepam presenta (a diferencia de otras benzodiacepinas) acción específica a nivel serotoninérgico.
4.4.Buspirona
La buspirona es un agonista parcial 5-HT1A con supuestas acciones ansiolíticas y un perfil de efectos secundarios muy discreto.
La eficacia que se intuía en monoterapia a partir de un estudio controlado (Pato y cols, 1991) con este fármaco no ha sido constatada en otros (Jenike y Baer, 1988). Además, la eficacia similar de la clomipramina respecto a la buspirona en el estudio de Pato y cols (1991) puede deberse a la valoración demasiado temprana de las respuesta terapéutica (sólo seis semanas).
Su utilidad como estrategia de potenciación está también en discusión. Varios estudios no controlados y de casos aislados intuían una posible utilidad en asociación con fluoxetina (Markovitz y cols, 1990; Alessi y Bos, 1991; Jenike y cols, 1991) y sertralina (Menkes, 1995). Sin embargo, en estudios controlados, la potenciación de buspirona al tratamiento con clomipramina (Pigott y cols, 1992), fluoxetina Grady y cols, 1993) y fluvoxamina (McDougle y cols, 1995) no ha demostrado ser eficaz, al menos en el primer mes de tratamiento conjunto. Es posible que el tratamiento combinado clomipramina + buspirona pueda emperorar la sintomatología (Pigott y cols, 1992). Harían falta estudios de más duración para ver si existe una respuesta tardía a esta estrategia terapéutica, sobre todo teniendo en cuenta un estudio abierto de Jenike y cols (1991), quienes no encuentran diferencias entre clomipramina sóla o asociada a buspirona a las seis semanas de tratamiento pero sí las obtienen a las ocho desde el inicio de la potenciación con buspirona.
4.5.Litio
Diversos estudios no controlados y descripiciones de casos han encontrado resultados positivos al utilizar el litio básicamente como estrategia de potenciación de IRS (Geisler y Schou, 1969; Hesso y Torell, 1969; Rasmussen, 1984; Gandara y cols, 1987; Feder, 1988; Golden y cols, 1988; Howland, 1991). En cambio, los pocos estudios controlados que conocemos no encuentran utilidad a la potenciación de clomipramina con litio (Pigott y cols, 1991) ni a la de un ISRS (concretamente fluvoxamina) + litio (McDougle y cols, 1991), a diferencia de lo encontrado en los pacientes con depresión. Sin embargo, nuestra impresión clínica (Vallejo, 1990; Vallejo y Pifarré, 1998) y la de otros grupos en nuestro país (Crespo y cols, 1997) es que algunos pacientes con TOC sí se benefician de esta estrategia.
4.6.Triptófano
Desde finales de los años 70 (Yayura Tobias y Bhagavan, 1977; Yayura-Tobias, 1981) se ha utilizado el triptófano (aminoácido precursor de la serotonina), especialmente como potenciador de fármacos antiobsesivos. En este contexto, Rasmussen en 1984 describe un caso en el que la potenciación de clomipramina con triptófano no sólo fue eficaz, sino que su discontinuación condujo a la recidiva clínica. Blier y Bergeron (1996) obtienen mejorías en pacientes resistentes a un ISRS solo y asociado a pindolol.
Su uso como monoterapia es más que dudoso, ya que aunque existe un estudio cruzado que halla mayor eficacia de 3 gr/d de triptófano respecto a placebo (Fineberg y Montgomery, 1992), no conocemos estudios comparativos con clomipramina o ISRS donde demuestre una eficacia similar a éstos.
4.7.Nuevos antidepresivos
a)Venlafaxina
Existen estudios abiertos y trabajos sobre casos aislados donde se ha utilizado este fármaco en pacientes con TOC (Zajecka y cols, 1990; Anath y cols, 1995; Raugh y cols, 1996; Grossman y Hollander, 1996), pareciendo ser también su efecto antiobsesivo independiente de la acción antidepresiva de este fármaco (Zajecka y cols, 1990). También parecer ser útil en algún paciente con sintomatología obsesivoide postraumática (Khouzam y Donnelly, 1998). Existe un estudio controlado con 30 pacientes con TOC sin depresión (Yaryura-Tobias y Neziroglu, 1996) en el cual venlafaxina a 225 mg/d muestra una tendencia no significativa de mayor efectividad versus placebo a las 8 semanas de tratamiento. Harían falta más estudios, muestras mayores, duración del estudio más amplia (hasta 12 semanas) y distintos rangos de dosis antes de poder emitir un juicio sobre su eficacia en el tratamiento del TOC. Sin embargo, teniendo en cuenta que la razón de inhibición de 5-HT/NA es de 5/1 aproximadamente (Cuenca y cols, 1998), es posible que este fármaco se confirme como realmente útil en el TOC.
b)Nefazodona
Existe un estudio abierto (Nelson, 1994) donde se trata con nefazodona a 9 pacientes con TOC + depresión, observando una mejoría de los síntomas depresivos y una tendencia a disminuir la sintomatología obsesiva. Son necesarios más estudios controlados para demostrar una posible eficacia de este fármaco en el TOC, ya que la mejoría de los síntomas obsesivos también puede explicarse simplemente por una mejoría afectiva.
En la línea contraria, Sofuoglu y Debattista (1996) objetivan la aparición de sintomatología obsesiva en una paciente con depresión y tratamiento con nefazodona.
c)Mirtazapina y reboxetina
No conocemos estudios sobre su posible eficacia en el TOC. Probablemente sólo sean eficaces en cuanto a su efecto antidepresivo, sin poseer efecto antiobsesivo primario.
4.8.OTROS
-Fenfluramina: Existen estudios sobre casos aislados en los que se muestra eficaz en dosis de 30 a 45 mg/d como potenciador de fluvoxamina (Hollander y Liebowitz, 1988; Judd y cols., 1991; Hollander y cols., 1990), de fluoxetina (Hollander y cols., 1990) y de clomipramina (Hollander y cols., 1990). Son precisos más estudios con mayor número de pacientes y estudios controlados para constatar este hecho. De todas formas, su retirada actual del mercado por el riesgo de producir alteraciones valvulares cardíacas e hipertensión pulmonar (Abenhaim y cols., 1996) hace que ésta ya no sea una estrategia terapéutica a considerar en el momento actual.
-Inositol: Un estudio controlado a doble ciego con 13 pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo describe mejoría clínica tras tratamiento con inositol 12 gr/d (Fux y cols., 1996) respecto a placebo, en un estudio de 6 semanas de duración. Otro estudio abierto (Steedat y Stein, 1999) consigue mejorar tres de 10 pacientes resistentes a ISRS potenciando éstos con 18 mg/d de inositol. El mecanismo de acción de este compuesto es desconocido, si bien podría ser a partir de una acción serotoninérgica mediada por fosfatidilinositol, ya que sólo parece tener alguna utilidad en aquellas patologías en las que los inhibidores de la recaptación de serotonina son útiles (Levine, 1997).
-Antiandrógenos: Casas y cols (1986) describieron una mejoría en dos pacientes obsesivos resistentes al recibir tratamiento con antiandrógenos por otros motivos, realizando con posterioridad un estudio abierto con acetato de ciproterona en seis mujeres, hallando una mejoría significativa de la clínica obsesiva. También existen notas de casos negativos (Feldman y cols, 1988), y otros con índices de mejoría muy variables (Ruiz y cols, 1998). Recientemente (Altemus y cols, 1999) se ha publicado un estudio negativo con flutamida (un antagonista competitivo del receptor androgénico) en 10 enfermos, si bien el tiempo de seguimiento fue de sólo 8 semanas. También se ha descrito la potenciación de fluoxetina con aminoglutetimida (un antagonista de los esteroides adrenales) en un caso de TOC resistente a ISRS (Chouinard, 1996). El mecanismo de acción de estos fármacos en el TOC (si es que realmente son útiles) es ciertamente desconocido.
-Tramadol: Se han descrito mejorías (incluso en las primeras 24 horas de tratamiento), tanto en pacientes con TOC (Shapira y cols, 1997; Goldsmith y cols, 1999) como en pacientes con síndrome de Gilles de la Tourette (Shapira y cols, 1997b). Todavía es temprano para llegar a alguna conclusión, haciendo falta estudios controlados, si bien estos estudios abren un nuevo campo farmacológico realmente interesante.
-Alucinógenos: se han mostrado útiles en algún caso aislado después de su uso "recreacional" (Henrietta y Rapoport, 1987; Moreno y Delgado, 1997). Hay que recordar que estos compuestos tienen acciones serotoninérgicas (agonistas 5-HT2A) (Perrine, 1999). De todas formas, con la evidencia y los conocimientos farmacológicos actuales no creemos que estén en la actualidad realmente indicados en el TOC.
-Gabapentina: Un estudio abierto con 5 pacientes parcialmente resistentes a fluoxetina (Cor-Locatelli y cols) mostró mejoría en todos ellos al asociar gabapentina a dosis de 900-1800 mg/d, si bien este estudio presenta numerosas limitaciones de diseño lo cual hace difícil extraer conclusiones fiables.
-Otras: En el tratamiento del trastorno obsesivo resistente se han intentado múltiples estrategias terapéuticas probablemente más en relación a una desesperanza terapéutica que a una efectividad real. Así, existen casos aislados de eficacia de distintos fármacos, si bien se han de aceptar con reservas, ya que en general se tratan de muy pocos casos y de estudios no controlados.
Tabla 8
Otros fármacos de posible eficacia en el TOC
Carbamacepina
(Khanna, 1988; Jenike y Brotman, 1984; Joffe y Swinson, 1987; Vallejo, 1990)
d-anfetamina
(Insel y cols, 1983)
Clonidina
(Knesevich, 1982, Lipsedge y Prothero, 1987, Hollander y cols., 1988)
Oxitocina
(Ansseau y cols., 1987)
Beta-bloqueantes
(Rabavilas, 1979)
Naloxona
(Insel y cols., 1983)
Clomipramina intravenosa
(Capstick, 1971; Warneke, 1984, 1989, Fallon y cols., 1992, Thakur y cols., 1991; Koran y cols., 1997)
5.ESTUDIOS DE METAANÁLISIS SOBRE EL TRATAMIENTO DEL TOC
El tratamiento integrado (farmacológico y psicológico) del TOC es todavía, por desgracia, una quimera para la mayoría de los pacientes, y también parece serlo en el campo de la investigación. Existen pocas exepciones a este marco general, como lo demuestran la relativa ausencia de estudios comparativos y de metaanálisis sobre esta cuestión.
Los escasos estudios que comparan los tratamientos psicológicos y farmacológicos en el TOC sugieren que ambos tratamientos tienen una eficacia general similar (Van Balkom y cols, 1994; Abanowitz, 1996). Sin embargo, la eficacia de las distintas estrategias terapéuticas, tanto farmacológicas como psicológicas, puede ser (y de hecho lo es) diferente según las características particulares de cada paciente. De hecho, los métodos de evaluación del resultado de tratamientos farmacológicos y psicológicos suelen ser diferentes y, por tanto, una comparación directa de los resultados es problemática. Además, es probable que el tipo y la gravedad de los pacientes de los distintos estudios no sea igual, ya que en general los estudios controlados de terapia de conducta han incluido predominantemente pacientes ritualistas (Ball y cols, 1996), y sin síntomas afectivos añadidos.
Respecto a la comparación entre distintos tratamientos farmacológicos, un metaanálisis de Piccinelli (1995) y otro de Greist y cols. (1995) objetivan una mejoría superior con clomipramina que con los ISRS, a pesar de que los estudios comparativos clomipramina versus ISRS no demuestren diferencias entre ellos. Este hecho se podría explicar también por un cambio en las características de las cohortes estudiadas (Fineberg, 1996), de manera que los estudios más modernos realizados con ISRS incluyan casos más leves y/o menos puros. Esta hipótesis explicaría también el peligroso aumento en las tasas de respuesta a placebo de los estudios más recientes, en comparación a las tasas menores al 5% de los estudios clásicos con clomipramina. La eficacia de los distintos ISRS parece ser similar entre ellos (Mundo y cols, 1997).
6.PSICOCIRUGÍA DEL TOC
La psicocirugía todavía se considera un tratamiento útil y eficaz en pacientes con TOC resistentes a los tratamientos habituales (Jenike, 1998). Actualmente los criterios de inclusión son estrictos, producto probablemente más de la notoriedad de esta técnica por su uso (y abuso) en tiempos pasados que por su yatrogenia real, prácticamente mínima con las técnicas actuales.
En la tabla se muestran los criterios de inclusión y exclusión utilizados en nuestro medio (Gascón, 1999)
Tabla 9
Criterios de inclusión para la psicocirugía
Diagnóstico cierto de trastorno obsesivo-compulsivo, con criterios diagnósticos operativos (CIE-10 o DSM-IV).
Duración de la enfermedad superior a 5 años.
El trastorno causa un subjetivo sufrimiento al paciente, que valora como invalidante.
El trastorno causa una objetivable reducción en la vida familiar, social o laboral, que se valora como invalidante.
Fracaso de los intentos terapéuticos previos, o bien, grave intolerancia de los efectos secundarios de los tratamientos, valorados según crierios de suficiencia terapéutica (ver tabla 11).
Presencia de un mal pronóstico, si no se realiza la intervención.
El paciente acepta y da el consentimiento informado.
El paciente acepta participar en el programa preoperatorio de evaluación.
El paciente acepta participar en el programa postoperatorio de rehabilitación
El psiquiatra que remite al paciente acepta su responsabilidad en el manejo postoperatorio y a largo plazo de seguimiento del paciente.
Tabla 10
Criterios de exclusión para la psicocirugía
Edad inferior a 20 años o superior a 65 años.
Presencia de patología medico-quirúrgica cerebral (p.e. atrofia cerebral).
Presencia de una patología médica que pueda complicar substancialmente el tratamiento o la capacidad de cumplimiento y seguimiento del mismo, o desencadenar graves efectos adversos.
Presencia de una patología psiquiátrica mayor (p.e.: del Eje I del DSM-IV) que pueda complicar substancialmente el tratamiento, o desencadenar graves efectos adversos, tal como: un C.I. bajo; psicosíndrome orgánico cerebral; alcoholismo; abuso de sustancias, etc.
Presencia de trastornos de la personalidad asociados y que pueden valorarse como contraindicaciones relativas según criterio del comité. En especial:
Trastorno paranoide de la personalidad
Trastorno antisocial de la personalidad
Trastorno límite de la personalidad
Trastorno histriónico de la personalidad
Tabla 11
Criterios de suficiencia terapéutica para la realización de psicocirugía
Se considerará resistente el paciente que haya seguido de forma adecuadamente documentada los siguientes intentos terapéuticos, tanto psicofarmacológicos como de terapia conductual:
Psicofármacos
Uso de al menos 2 inhibidores de la recaptación de serotonina distintos, uno de los cuales debe ser clomipramina
Además, uso de al menos dos fármacos potenciadores añadidos a un inhibidor de la recaptación de serotonina. Se incuyen: Litio, L-triptófano, clonacepam, buspirona, fenfluramina i carbamacepina. También se incluye el uso asociado de antipsicóticos: haloperidol o pimozide.
Uso de al menos un inhibidor de la MAO
La duración será de un mínimo de 10-12 semanas
La dosis será hasta la máxima tolerada, o bien, en mg/d
Clomipramina 300 mg
Fluoxetina 80 mg
Fluvoxamina 300 mg
Sertralina 200 mg
Paroxetina 80 mg
Fenelzina 90 mg (ó 1,2 mg por kg de peso)
Tranilcipromina 60 mg
Terapia conductual
Uso de terapia de exposición y/o de prevención de respuesta.
Uso de cualquiera de las anteriores asociadas a técnicas de modelado, intención paradójica, inundación, implosión o parada del pensamiento.
La duración será de un año (o un mínimo de 30 sesiones), o bien, hasta que se demuestre fehacientemente la incapacidad para tolerar la ansiedad asociada a la terapia por parte del paciente.
7.OTRAS TERAPIAS BIOLÓGICAS
7.1.Terapia electroconvulsiva
En general se considera que la terapia electroconvulsiva (TEC) no es eficaz en el TOC (Yaryura-Tobias y Neziroglu, 1983, Vallejo, 1995), pudiendo incluso empeorar algunos casos, especialmente los pacientes dubitativos (Prat y cols, 1971, Salzman, 1978). Por otro lado, existen casos aislados de buena respuesta a TEC (Mellman y Gorman, 1984, Khanna y cols, 1988), quizás en aquellos con mayor componente afectivo (depresiones anacásticas) o por un posible efecto de aumento de sensibilidad secundario a los antiobsesivos (Montserrat-Esteve, citado en Vallejo, 1995).
En resumen, creemos que la TEC no es una técnica de elección para el TOC y que sólo debería utilizarse en casos graves muy seleccionados.
7.2.Plasmaféresis - gammaglobulina intravenosa
Recientemente se ha publicado un estudio controlado en el que ambos métodos se muestran superiores a placebo en el tratamiento del TOC infantil y síndrome de Gilles de la Tourette (Perlmutter y cols, 1999). Este dato iría a favor de quienes defienden que ciertos pacientes con TOC infantil se incluirían dentro del acrónimo PANDAS (paedriatic autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococals infections - trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes relacionados con infecciones estreptocócicas) (Sweedo y cols, 1998), y abre un nuevo campo de investigación y de terapia en este subgrupo de pacientes.
8.CONCLUSIONES
El TOC es un trastorno heterogéneo en su naturaleza y es posible que distintos subgrupos de pacientes respondan diferencialmente a distintos abordajes terapéuticos. En el momento actual, el tratamiento de elección es combinado, es decir, farmacológico y psicológico. Respecto al orden de tratamiento, quizás la mejor opción sea iniciar tratamiento con fármacos para, una vez iniciada la mejoría, introducir la terapia cognitivo-conductual (O’Connor y cols, 1999).
El tratamiento farmacológico de elección creemos que todavía es la clomipramina, dada su aparente mayor eficacia en los estudios de metaanálisis revisados. Sin embargo, existirían bastantes casos en los que deban utilizarse inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, debido a la mala tolerancia de dosis altas de clomipramina y a la necesidad de asegurar un buen cumplimiento en tratamientos prolongados. El resto de tratamientos farmacológicos en general serían de segunda elección y casi siempre (excepto en el caso de los IMAOs), como estrategia de potenciación del tratamiento principal. Antes de desechar un tratamiento hay que haberlo utilizado a dosis altas (300 mg/d de clomipramina o equivalente), tiempos largos (12 semanas a dosis correctas), y haber descartado otros diagnósticos.
El tratamiento psicológico de elección creemos que todavía es la terapia de conducta en sus diferentes modalidades (exposición in vivo e imaginada, prevención de respuesta, paro del pensamiento…), sin olvidar los nuevos estudios con técnicas cognitivas, las cuales pueden convertirse en un futuro en estrategias de primera elección en algunos pacientes.
Por último, en pacientes resistentes a los tratamientos básicos y a distintas estrategias de potenciación, hay que considerar la psicocirugía como técnica realmente útil y eficaz, y con unos efectos secundarios realmente mínimos en la actualidad.
